ここまでの話の中にもあれこれと付け加えるべきことはあるが、ピリミジン塩基の生合成を見た後で総合的に考えることにしよう。まず、ピリミジン塩基を持つ核酸塩基類、即ちリボース残基を持つウリジン3リン酸、シトシン3リン酸、チミジン3リン酸と、それらに対応するデオキシリボース残基を持つ核酸塩基類の生合成系についてである。最初に、すべての塩基の生合成に共通な部分、つまりUridine monophosphate（UMP）までの経路についての議論を行い、その後にUMPから放散していく興味深い経路の部分を見ることにする。
下にヒトのピリミジン塩基生合成の図を示す。いわゆる高等生物においては系の重層度が高いためどの系を選択して議論すれば良いか良いかの判断が難しい。（KEEGからの転載）
図を見れば明らかだが、一つの系を動かすのに複数の酵素群が存在する場合が多くこれを簡潔に説明するのはかなり以上に難しく感じる。また、それらの系の関係を正確に把握するのも難しい。従って、プリン塩基生合成の場合と同じように系統樹の根元に近い位置に位置する古細菌 である Pyrodictium delaneyi の持つ系をモデルとして話を進めることにしよう。
では次の図を見てほしい。ここに示しているのがピリミジン塩基生合成の前半部分、即ちUMPまでの生合成を有機化学的に見たものである。
まず原料である二酸化炭素が水和して生成する炭酸のアニオンがATPを攻撃して炭酸とリン酸の混合酸無水物を形成する所から始まる。言い換えれば、炭酸のカルボニル基の活性化が起こった訳だ。この活性化されたカルボニル基が、グルタミンの加水分解で生じたアンモニアによる求核攻撃を受けカルバミン酸が生じる。カルバミン酸は不安定な物質で普通の条件下ではすぐに二酸化炭素とアンモニアに分解するのだが、多分この場合は酵素と結合した形で安定化しているのであろう。そのカルバミン酸がもう一分子のATPと反応して、カルバミン酸とリン酸の混合酸無水物であるカルバモイルリン酸が生成する。このカルバモイルリン酸においても、カルボニル基の反応性が高くなっているため、そのカルボニル基をアスパラギン酸のアミノ基が攻撃しリン酸が脱離する求核置換反応が起こりN-Carbamoyl-L-aspartate が生成する。化合物名から見て分かるように、アスパラギン酸のアミノ基がカルバモイル化されたモノとして見て良いが、視点を変えれば尿素の窒素原子がアルキル化されたモノとして捉えることも可能であろう。
N-Carbamoyl-L-aspartateのα位のカルボン酸とカルバモイル基のアミノ基との間で脱水を伴う閉環反応が起こると(S)-4,5-Dihydroorotateが生成する。次に、酵素の塩基性の部分が4位の炭素上にある水素原子を引き抜くのだが、この引き抜きに伴って図示したような電子対の移動が起こり、最終的に5以上の水素原子がハイドライドイオンとしてNADP+に存在するピリジン環の4位へと移動する。このハイドライドイオンの移動に伴う電子対の移動は図に示したとおりである。何度も繰り返すようだが、水に極めて不安定なハイドライドイオンが、ヒトを含むすべての生物の中で動き回っている訳だ。とにかく、NADP+の還元に伴う4,5-ジヒドロオロト酸の酸化（脱水素）によって、オロト酸が生成する。
次の反応は、このページの最終産物であるUMPの形に合わせるため、オロト酸を60度だけ右向きに回転させて描いている。オロト酸2位の水酸基のエノール化に伴い3位の窒素原子がアニオンとして5-Phosphoribosyl diphosphateの1位の炭素を攻撃し、ピロリン酸の脱離とともにオロチジン-5’-リン酸を生じる。生じたオロチジン-5’-リン酸は脱炭酸酵素によって脱炭酸され、このページの最終産物であるUridine monophosphate（UMP）を与える。
初めの頃から拙ブログを読んでいる方であれば、さほど難しい反応は存在しない。基質レベルでの酸化反応と脱炭酸反応がそれぞれ1段階あるのみで、それ以外はすべて単純な2分子求核置換反応である。この生合成に関与している物質については、グルタミンがよく出てくるな、アミノ基の導入にアスパラギン酸を使うのか、ATPの消費が激しいな、プリン塩基生合成と同じくリボース残基は5-Phosphoribosyl diphosphateに由来するのかなどという感想が存在するかも知れない。2種類のアミノ酸については、以前から疑惑の俎上にあげているTCA回路と呼ばれている系に由来する。5-Phosphoribosyl diphosphate はペントースリン酸経路から流れてくる化合物であり、この経路に意義づけに重要な役割を果たすべき物質であろう。ATPはATP問題として最後に議論する予定である。
そこで次の図だが、まず反応は横に置いて全体像を示すことにする。出発物質が右上で生成物が左になっているが、特に理由はない。KEGGの図を参照しながら描いていたら、こうなってしまったということである。
代謝の各段階の上にそこで働く酵素のECナンバーを示している。さらに青色で示した酵素反応はすべてキナーゼの仲間であり、ここで起こる反応すべてATPからのリン酸基の転移であり、いままで何度も描いてきた反応である。一方、赤色で示した酵素が働く段階は幾分難解である。とは言え、EC1.7.4.1およびEC1.7.4.2が働くリボース残基のデオキシリボース残基への変換反応は、プリン塩基生合成ですでに述べている。
では総論から始めることにしよう。前ページで生合成されたUMPが、UMP kinaseの触媒下にATPからリン酸残基の転移を受けUDPとなった後、再びATP:nucleoside-diphosphate phosphotransferaseの存在下にもう1個のリン酸残基をATPから受け取ってUTPが生産される。UTPまで来れば、EC6.3.4.2即ちCTP synthaseによってCTPへと変換された後、EC3.5.4.13つまりdCTP deaminaseによって脱アミノ化を受けｄUTPになるのだが、後者の反応はUTPからCTPへの変換と逆向きの反応である。
とにかく生合成されたｄUTPはATP:dUDP phosphotransferaseの触媒下に1つのリン酸残基をADPへ移してｄUDP、ｄUDPはATP:dUMP phosphotransferaseの触媒下にもう1つのリン酸残基をADPへと移してｄUMPとなった後、葉酸を補酵素とするメチル基転移酵素によりｄTMPに導かれる。その後2段階に渡るATPからのリン酸基の転移を受けｄTTPが作られる訳である。この生物には、UTPから直接dUTPに行く系も存在するし、ｄUTPからピロリン酸を除去して直接ｄUMPへ向かう系も存在する。
全体を眺めたときに感じる違和感は、シトシンをデオキシシトシンへとデオキシ化する系がなぜ重複しているのかということ、ｄUTPからｄTTPへの変換が何とも遠回りだなということ、さらにRNAとDNAの生合成では使われないのにｄUTPが生産されていることくらいだろうか。また、ATP-ADPの変換に伴う反応がこの系を支配しているように思えるのだが、読者の方々はどのように感じられるのだろうか。勿論、そうなっているのだから仕方ないだろうという捉え方があるのは理解している。神はそうお作りになったのだといわれれば平伏するしかないが、私は密教に興味を持つ仏教徒であり神が作ったとは考えない。少なくとも、知力の限りを尽くして考察した後で、そうなっているのかと思いたい。考えることなしにこの結論に至るのは、知的怠慢であるというのが私の意見である。
過剰と蕩尽 33 に続く