AMP生合成
まず、AMP生合成の図を示す。但し、この図が本当に妥当かどうかの検証は後回しにする。
Inosine 5′-monophosphateからAdenosine 5′-monophosphate（AMP）までは、ほんの 2ステップの反応である。Inosine 5′-monophosphateの1位と6位の間で起こるエノール化で生成するエノール性水酸基がGTPによってリン酸化されて、反応性の高いエノールリン酸エステルが生成する。活性化された6位の炭素をアスパラギン酸のアミノ基が求核敵に攻撃してAdenylosuccinic acidが生成する。Adenylosuccinic acidはフマル酸を脱離しながら6-アミノプリン、即ちAMPへと変換される。エノールリン酸エステルが直接アンモニア−例えばグルタミンの加水分解産物−と反応すれば、簡単に作れるのではないかと思わないでもないが、実際がこうなっているのであればこれが正しい。更に、アスパラギン酸の炭素鎖はフマル酸へ変化することなく受け継がれているので、炭素原子を失ったわけではない。フマル酸からリンゴ酸、オギザロ酢酸を通って、容易にアスパラギン酸の再構成が起こることを考えれば、この系はそれなりに合理的なのであろう。
とは言っても納得したかといわれれば、どこか納得はしていない。気にくわないのは、AMP生合成においてGTPを消費する段階が存在することにある。生物にとって、GTPとATPはエクイバレント即ち等価なエネルギー媒体として考えられている。よりエネルギーの低い段階にあるAMPの生合成にGTPが必要であるとすれば、そのGTPの由来は何処にあるかなどと考えてしまうのである。とはいえ、Inosine 5′-monophosphateまでの合成系においてもATPは何分子も使われていることを考えれば、この時点での懐疑には殆ど意味がないことには気付いている。
現在の生物のエネルギー代謝においてはATPがその大部分を担っている。何故ATPがそれほど重要な役目を担うようになったのかという疑問とともに、ADPではだめなのかとか、Adenosine 5′-tetraphosphateやAdenosine 5′-hexaphosphateなどという可能性はなかったのかと、あれこれ夢想してしまう。この疑問の根源にはATPがいかなる理由で生物に選ばれたのかという問いが存在するようだ。私の直感は、ATPの方がGTPより生命活動の根元にあるとしているが、ここでこの話に深入りしても長くなるばかりなので、ひとまず次に進めよう。
GMP生合成
次は当然GMPの生合成の話となる。この図の正当性も後で考えることにしよう。
Inosine 5′-monophosphateからGuanosine 5′-monophosphate（GMP）の生合成も2段階で起こっている。イノシン-5-リン酸の2位の炭素にIMP dehydrogenaseのシステイン残基のSH基が求核的に付加する。この付加に伴って生成したエノール性水酸基がケト形に戻るとき、図に示すような電子の移動が起こり、2位の水素が水素アニオンとしてNADP+のピリジン環4位に付加すると、酸化された形で基質酵素複合体が形成される。このES complexの2位の炭素上に水の付加が起こったあと酵素残基が脱離すると2-3位でエノール化したキサンチンが生成するが、すぐにケト形へ異性化してXanthosine 5′-phosphateへと異性化する。次にまたもやグルタミンの出番だが、グルタミンを給源とするアンモニアがプリン環2位の炭素に付加、脱水、エノール化というとおかしい−エナミン化という言葉は余り聞いたことがないにしろ、とにかく3位にアミノ基が結合したGuanosine 5′-monophosphateとなるわけである。
核酸の生合成へ流入するためには、上記で得られた二つの化合物のそれぞれに、あと2分子のリン酸を結合させる必要があるのだが、その結果得られる化合物であるATP、GTPは高エネルギーリン酸結合を持つ。ATPを例に取れば、
- ATP + H2O → ADP+ Pi ΔG = −30.5 kJ/mol (−7.3 kcal/mol)
- ATP + H2O → AMP+ PPi ΔG = −45.6 kJ/mol (−10.9 kcal/mol)
従って、このエネルギーをどこから持ってくるのかというのが問題になるだろう。先にちょっと述べたがAMPからATPの生合成のエネルギーをGTPに頼るわけにはいかないだと思う。万一それが事実だとしても、GMPからGTP生合成に必要なエネルギーはなにに依存するかという問題に転化するだけであり、これはこれで悩ましい問題である。これは、高エネルギー結合を持つ核酸生合成の原料分子と生物活動のエネルギー通貨といっても良いATP生合成の問題と直結する問題であることから、後でまとめて考えることにする。
さて、先に示した図は二つともに、AMPとGMPの生合成を生物有機化学が好きなオタク視座から見たものにすぎない。従って、生合成全体を見る総合的視点を甚だしく欠いているわけだ。そこでだが、AMP生合成とGMP生合成について、少しばかり全体像を眺めてみることにする。まだATPにもGTPにもたどり着いていないのに、全体像を見るというのは尚早と思われるかも知れないが、そうしないと話を続けるのが余りにも錯綜してしまうという現実があるからである。
まず、プリン代謝に関して3枚の図を示すことにする。出典はKEGGであることはいうまでもない。
この図は、通常の代謝マップに記載してあるものであり（勿論代謝マップを描いた人もそのことは承知の上である。そのため、この図を動物、植物、微生物と分割して掲載している場合もある）、この図を見てあれこれと軽率に語るのは余りにも危険である。前にも述べたが、この図は、調べられた生物の代謝系を重ね合わせて反映させた TIC （Total ion chromatogram）と同質ものである。従って、ある生物がこれらの代謝系のすべてを持つわけではない。では、ヒトやシロイヌナズナはこの中でどの代謝系を持つのか？
原図を参照してほしいが、この二つの生物においては一つの反応にいくつもの酵素が重複して関与している場合が多い。それらのすべてを包含した説明をせよと望まれても、それは人間業ではできない相談になりそうだ。ただ、ADP riboseからAMP或いはGMPまでの代謝には、然程の複雑さはない。これが、AMP或いはGMPで一端話を止めた理由であるとともに、そこまでの化学反応の図の正当性を担保すると考えたわけである。その後の代謝をいま少し分かり易く述べるためには、代謝が放散する前の原初的生物の系を参照するのが一つの方法となると考えた。そこで原核生物である真正細菌と古細菌のそれぞれの系統樹において、根元に近い位置にある2種の原核生物のプリン代謝系を見てみることにする。1つは真正細菌であるThermotoga maritima MSB8の持つプリン代謝系であり、いま一つは古細菌である Pyrodictium delaneyiの持つプリン代謝系である。
この2種の細菌の代謝系はかなりよく似ているだけでなく、真核生物の代謝系に比して非常にシンプルな系となっている。これら原初的原核生物の系が、進化の伴って複雑化したのであろう。Pyrodictium delaneyiの系において、GMPとGDPをつなぐ酵素が欠けている点で解釈に困る所はあるが、この2種の原核生物の系を敲き台として話を続けることにする。
過剰と蕩尽 31 に続く