時間が空き過ぎた。書いている本人も以前の部分を忘れてしまっていた。我がままなお願いだが、以前の投稿を読まれた上でお読みになったほうが理解が進むと思います。
され、カイコについて少しばかり深堀りし過ぎたかもしれない。読者の中には「こいつは何を言いたいのだろうか」と違和感を感じた人がおられるのではないか。書いた本人もそれが正常な感覚であり、私の方が幾分、いやかなり異常であると自覚している。簡単にまとめてみよう。素直に常識に従えば、TCA回路はエネルギーを生産する好気的回路である。一部の中間体から、生物の生存に必要な物質群への経路が分岐するとは云え、解糖系とTCA回路を通って1分子のグルコースが酸化されると38分子とか36分子とか30分子ののATPが生産されるという考えは、生化学における「公理」に近いものがある。
つまり、世の常識の枠内において、TCA回路による炭素固定などと云う話題はエネルギーを必要とする系であって、エネルギー産生系であるTCA回路の解釈とは全くカテゴリーの違う話と認識せざるを得ない。それ故に、微量であるとはいえ、カイコがTCA回路を通して炭素固定を行ったいうことの話題性があったのだと思う。ここにおいて、TCA回路がエネルギー生産系であるとする常識を守るためにどう捉えればよいかと思惟すれば、炭素固定はTCA回路に入る前の段階で起こっている反応であり、TCA回路を回るのは「固定がおわった後の話である」とするのが、最高の解釈であろう。そうすればTCA回路の神話は揺るがないわけである。カイコの炭素固定についての私の考察は、このTCA神話を信じる人々に対する援護材料になるのかもしれない。ここまでカイコにおける炭素固定にこだわって書いてきたにも拘わらず、そんな事は私に取ってたいしたことではないなどと云うと怒られそうだが、一寸面白かったのであれこれ考えてみたに過ぎない。
それはそうとして、TCA 回路が本当に好気的であるのかという問題は残るだろう。薬学会の定義に於いては、「糖、脂肪酸、ケト原性アミノ酸の炭素骨格を酸化する代謝経路であり、好気的な条件下でエネルギー獲得に中心的な役割を果たす。」と明確に書いてある。KEGGにおいても「Krebs cycle is an important aerobic pathway for the final steps of the oxidation of carbohydrates and fatty acids. クレッブスサイクルは炭水化物や脂肪酸を酸化する最終段階の重要な好気的経路である。」と述べている。これに対し、筆者はTCA回路と酸化的リン酸化反応は分けて考えるべきであり、そうした場合 TCA 回路は好気的経路ではないと述べた。この部分について、もう少し議論を続けたい。
こういう屁理屈を唱えると、グリコリシスは細胞質に存在し、TCA回路はミトコンドリアに存在する。グリコリシスで生産されるNADH2は、細胞質においてピルビン酸あるいはアセチルCoAから誘導されるアセトアルデヒドの還元に使われるが故に、グリコリシスは嫌気的系路であり、ミトコンドリア中のTCA回路で生産されるNADH2やFADH2は、酸素を消費する酸化的リン酸化に使われるが故に、TCA回路と酸化的リン酸化を一体のものと捉え、好気的系路として考えるのが正しいという反論を受ける場合が多い。長い間、この反論に反駁できず、もやもやとした違和感に囚われていたのだが、近年になって上記の反論が間違っていることに気が付いた。疑問を持って20年近く経っていた。常識が造る馬鹿の壁を乗り越えるのはとても難しいことに改めて気付かされたのである。
細胞質内で、グリコリシスを通って生産される2NADH2は、ピルビン酸あるいはアセチルCoAから誘導されるアセトアルデヒドの還元に使われる。従って細胞質内の酸化還元の状態は一定に保たれる。また、グリコリシスにおいてその系路中で酸素を消費するような段階は存在しない。この論法に従えば、グリコリシスは還元的に進行し、２ATPを生産すると考えられる。学生の頃偉い先生からそう言われて、なるほどそういうものかと盲信していた。しかし、よくよく考えるとそれは乳酸醗酵でありエタノール醗酵である。嫌気的条件下で起こる乳酸醗酵であってもエタノール醗酵であっても、生成したピルビン酸はTCA回路へは流入せず乳酸かエタノールを生産する。この時点で、解糖系においては１分子のグルコースから生産されるATPは２分子であるとする言説は正しい。しかしながら、嫌気的条件下で機能している解糖系を、好気的条件下で機能しているTCA回路をリンクさせて記述するのは矛盾を含むのである。ピルビン酸を供給しないグリコリシスをTCA回路とリンクさせて考える、その時点で矛盾が生じているのである。そもそも、エタノール醗酵を行っている酵母においては、ミトコンドリアはほとんど発達していないのである。
ではどう考えれば良いのか？ 一般的な生化学の教科書に書いてある内容は、おおむね以下のようにまとめることができる。
グルコース1分子あたり、解糖系を通って2分子のATPが消費された後、4分子のATPが生産されるので、正味2分子のATPが産生されるが、同時に解糖系では2分子のNADH2も生産されるのだが、NADH2の1分子から、3分子のATPが産生されるため、計6分子のATPが生産される。（＊： 実際には、細胞質に存在するNADH2のミトコンドリア内部への輸送に伴い、1分子のNADH2に対して1分子のATPを消費するため、2分子のNADH2から産生される正味のATPは４分子となる。）
ピルビン酸が脱炭酸反応で酸化されてアセチルCoAが生産される際に、２分子のNADH2が副生されるので、これが酸化的リン酸化系を通ると6分子のATPが作られる。
（以下、TCA回路を流れるアセチルCoAは2分子であることに注意）
TCA回路のスクシニルCoAからコハク酸の段階で（グルコース1分子あたり）2分子のGTPが生産されるが、GTPはATPと等価な高エネルギー物質でありATPに変換可能であるため、2分子のATPが生産されたと見なす。
TCA回路全体で、NADH2は（グルコース1分子あたり）6分子生産されるので、これらから18分子のATPが生産される。
TCA回路のコハク酸からフマル酸になる段階において、FADH2が（グルコース1分子あたり）2分子生産されるが、FADH2の1分子当たり2分子のATPが生産されるため、計4分子のATPが生産される。
生産されるATPを合計すると36分子ということになるのだが、38分子のATPが生産されるという計算においては、細胞質のNADH2をミトコンドリアに輸送するときに消費されるATPを考慮していない場合を意味している。また、実際の反応においてはプロトンが必ずしもATP生産に使われるとは限らず他の系路で消費される場合もあるため、NADH1分子からATP2.5分子、FADH2１分子からATP1.5分子が生産されるとして換算し直すと
解糖系 2 ATP
解糖系NADH2 2×2.5ATP – 2ATP（輸送で消費）= 3 ATP
ピルビン酸の脱炭酸反応 NADH2 2個x2.5 ATP = 5 ATP
TCA回路 GTP 2ｘ１ ATP = 2ATP
TCA回路 NADH2 6個x2.5 ATP = 15ATP
FADH2 2個x1.5 ATP = 3ATP となり
となり、全体では計30分子のATPができるということになる。
何が言いたいのかといえば、解糖系の中で《ピルビン酸が脱炭酸反応で酸化されてアセチルCoAが生産される際に、２分子のNADH2が副生されるので、これが酸化的リン酸化系を通ると6分子のATPが作られる。》という記述に従えば、解糖系は嫌気的系路であるという大前提が崩れるのではないかという疑問である。そしてその疑問はそのままの形でTCA回路の好気性の問題に係わってくるのである。解糖系のグリセルアルデヒド 3-リン酸が 1,3-ビスホスホグリセリン酸 に変換される反応において、2分子のがNADH2が生産されるのだが、これがミトコンドリアに取り込まれATP生産にカウントされている。ピルビン酸の脱炭酸反応は解糖系に含まれないし、TCA回路にも含まれないと云う解釈で、ここで生産されるNADH2は無視できたにしても、グリセルアルデヒド 3-リン酸が 1,3-ビスホスホグリセリン酸 の段階で生産されるNADH2はどう考えても無視できない。解糖系が嫌気的代謝系であると云う言明を生かすとすれば、TCA回路も酸化的リン酸化のプロセスを切り離して嫌気的回路であるとせざるを得ないのである。
結論としては、人を含む好気的生物に於ける解糖系を好気的代謝系としその際に機能しているTCA回路も好気的代謝系と定義するか、あるいは両代謝系から酸化的リン酸化を切り離して双方ともに嫌気的代謝系と定義するしか方法はないように思える。
この当たりの概念の混乱は、解糖系を醗酵と云う立場から見ていたグループと筋肉生理という立場から見ていたグループ間の意見の相違、さらにはATP（エネルギー）生産がTCA回路の意義であると云う前提の基で研究を続けたHans Krebs の研究結果などが入り交じって起こったのであろう。
では、上に書いた混乱が納まればそれで良いかと問われた時、まだ納得できない私がいる。研究者として、自分の足下を掘るなと忠告や助言を受けたことが何度もあるのだが、研究を進めるに当たって自らが立脚している学問の基盤を、常に見直す営為は不可欠であると考えている。（だから業績が上がらない）では、何処が腑に落ちないのか。TCA回路を歴史的な視座から眺めると、幾つかの疑問が浮上するのである。TCA回路は、いつ地球上に現れたのだろう？初めて出現したTCA回路は、現在の系路と同じものであっただろうか？それとも、不完全な系であったのだろうか？ TCA 回路が好気条件下で働く系路であるならば、嫌気的条件下で生きる生物にはTCA回路は存在するのだろうか、それとも存在しないのだろうか？TCA回路から酸化的リン酸化を切り離した時、TCA回路の存在意義はどうなるのだろう？